آغاز کار لئوناردو در ۱۹۸۹ با بازی در نقش گری بکمن در سریال تلویزیونی بود در همین هنگام بود که با یکی دیگر از بازیگران سینما توبی مگوایر آشنا شد و دوستی‌شان تا کنون در جایش باقی است. دی‌کاپریو در واقع در سال ۱۹۹۱ با فیلم ترسناک و علمی-تخیلی مخلوقات ۳ پا به عرصه سینما گذاشت. او بازیگری را در پنج سالگی با بازی در سریال تلویزیونی رامپر روم آغاز کرد اما به علت رفتارش از پروژه اخراج شد و پس از آن تصمیم گرفت تا تحصیلاتش را به‌طور جدی آغاز کند و به مدرسه جان مارشال پیوست. وی در سال ۱۹۹۲ پیشرفت چشم‌گیری کرد و توسط رابرت دنیرو از بین ۴۰۰ جوانی که برای تست بازی در فیلم زندگی این پسر شرکت کرده بودند، انتخاب شد و در آن فیلم در کنار الن بارکین و خود رابرت دنیرو به ایفای نقش پرداخت. در ابتدای دوران کارش مدیر آژانس و مدیر برنامه‌هایش به او گوش زد کردند که نام «لئوناردو» بیش از حد غیرانگلیسی و خارجی است و او باید نامش را به لنی ویلیامز تغییر دهد اما لئوناردو نپذیرفت و با بازی در فیلم زندگی این پسر در سال ۱۹۹۳ به صورت جدی‌تر وارد سینما شد.
دی‌کاپریو در اواخر سال ۱۹۹۳ با ایفای نقش یک معلول ذهنی در فیلم چه چیزی گیلبرت گریپ را می‌خورد در کنار جانی دپ قرار گرفت و خوش درخشید که موفق شد برای ایفای نقش گیلبرت گراپ کاندیدای جایزه اسکار بهترین بازیگر نقش مکمل مرد در سن ۱۹ سالگی شود. دی‌کاپریو در سال ۱۹۹۶ در نقش رومئو در فیلم جدید رومئو و ژولیت اثر شکسپیر حاضر، و موفق به برنده شدن خرس نقره‌ای جشنواره فیلم برلین شد.
دی‌کاپریو برای ایفای نقش مقابل کیت وینسلت در تایتانیک (۱۹۹۷) ساختهٔ جیمز کامرون، نقشی را در فیلم شب‌های عیاشی (۱۹۹۷) رد کرد. او و وینسلت در تایتانیک نقش افرادی از دو طبقهٔ اجتماعی متفاوت را ایفا می‌کنند که هنگام سفر در کشتی بدفرجام آرام‌اس تایتانیک عاشق یکدیگر می‌شوند. دی‌کاپریو ابتدا در مورد این نقش تردید داشت، اما در نهایت از سوی کامرون تشویق شد که این نقش را ایفا کند. این فیلم با بودجهٔ ساخت بیش از ۲۰۰ میلیون دلاری، پرهزینه‌ترین ساختهٔ آن زمان بود و فیلم‌برداری در روساریتو بیچ، که در آن که ماکتی از این کشتی ساخته شد، صورت گرفت. تایتانیک در آن زمان پرفروش‌ترین فیلم تاریخ شد که در نهایت بیش از ۲٫۱ میلیارد دلار در گیشهٔ جهانی فروش داشت. نقش جک داوسون، دی‌کاپریو را به یک سوپراستار تبدیل کرد و به‌طور کلی از سوی دختران نوجوان زنان جوان تحسین شدیدی را به دنبال داشت که او مانند بیتلمانیا در دههٔ ۱۹۶۰، به «لئو-مانیا» معروف شد. این فیلم ۱۱ جایزهٔ اسکار از جمله بهترین فیلم را کسب کرد که بیش از هر فیلم دیگری بود، اما ناکامی دی‌کاپریو در کسب نامزدی منجر به اعتراض بیش از ۲۰۰ طرفدار به آکادمی علوم و هنرهای سینما شد. او نامزد دریافت جوایز برجستهٔ دیگری از جمله گلدن گلوب بهترین بازیگر مرد شد.
بعد از موفقیت بزرگ تایتانیک او حضوری نه چندان دلچسب در فیلم ستاره مشهور وودی آلن داشت و بعد از آن نیز در سال ۲۰۰۰ یعنی چهار سال بعد از تایتانیک در مصاحبه‌ای با مجله تایم اقرار کرد که دوران تایتانیک برای او سخت‌ترین دوران بوده‌است. لئوناردو می‌گوید: «در زمان تایتانیک هیچ گونه رابطه‌ای با خود نتوانستم برقرار کنم، دیگر به آن شهرت دست نخواهم یافت و انتظار مجددش را هم ندارم و چیزی نیست که حالا دیگر به دنبالش باشم». بعد از آن لئو ناردو در فیلم ساحل ظاهر شد فیلمی که نه از نظر منتقدان و نه از نظر تماشاگران راضی‌کننده نبود و با شکست شدید تجاری مواجه شد. در سال ۲۰۰۲ دی‌کاپریو خود را کمی از دنیای پر زرق و برق هالیوود و عکس‌های کلیشه‌ای مجلات دور کرد و تمرکزش را به روی دو اثر موفق اگه می‌تونی منو بگیر به کارگردانی استیون اسپیلبرگ با بازی تام هنکس و دار و دسته‌های نیویورکی به کارگردانی مارتین اسکورسیزی با بازی دانیل دی-لوئیس را در کارنامه‌اش قرار داد که هر دو فیلم مورد توجه منتقدین قرار گرفتند و نمرات زیادی را دریافت کردند و هر دو نزدیک به هم اکران شدند. او برای ایفای نقش فرانک آبیگنل جونیور در فیلم اگه می‌تونی منو بگیر نامزد دریافت گلدن گلوب شد. بعد از آن نوبت به اثر قابل توجه هوانورد که بر اساس زندگی واقعی هاوارد هیوز کارگردان و هوانورد معروف آمریکایی ساخته شده بود رسید. دومین کار مشترک اسکورسیزی دومین کاندیدایی جایزه اسکار را به عنوان بهترین بازیگر نقش اول مرد برای او به ارمغان آورد و همچنین موفق به دریافت جایزه گلدن گلوب بهترین بازیگر مرد درام شد. همچنان دی‌کاپریو همکاریش را با اسکورسیزی ادامه داده به‌طوری‌که او جایگزین رابرت دنیرو در فیلم‌های هزاره جدید وی است.
دی‌کاپریو در سال ۲۰۰۵ مشغول همکاری سومش با اسکورسیزی به نام رفتگان با حضور ستارگان دیگری چون جک نیکلسون، الک بالدوین، مت دیمون و مارک والبرگ شد. در ضمن هنوز دو همکاری دیگر مارتین اسکورسیزی و دی‌کاپریو باقی مانده‌است. وی در سال ۲۰۰۶ برای بازی در فیلم الماس خونین جلوی دوربین ادوارد زوئیک رفت. دی‌کاپریو برای سومین بار برای بازی در فیلم الماس خونین نامزد دریافت جایزه اسکار بهترین بازیگر نقش اول مرد شد. لئوناردو با موفقیت در سال ۲۰۰۶ به استراحتی کوتاه پرداخت و مشغول ساختن فیلمی دربارهٔ محیط زیست شد و این فیلم را به جشنواره فیلم کن برد. دی‌کاپریو ۲۰۰۸ را با بازی در فیلم یک مشت دروغ ریدلی اسکات آغاز کرد. دی‌کاپریو و کیت وینسلت در درام جادهٔ انقلابی (۲۰۰۸) که به‌دست همسر وینسلت، سم مندس، کارگردانی شد، برای بار دوم با یکدیگر کار کردند. از آنجایی که هر دو بازیگر تمایلی به ساخت فیلم‌های عاشقانهٔ مشابهٔ تایتانیک نداشتند، این وینسلت بود که پیشنهاد کرد که دی‌کاپریو و مندس با او بر روی اقتباسی سینمایی از رمان به همین نام چاپ ۱۹۶۱ اثر ریچارد یتس کار کنند. هنگامی که وینسلت فیلم‌نامهٔ آن به نویسندگی جاستین هایث را مطالعه کرده بود، پی برد که داستان این فیلم‌نامه شباهت چندانی با فیلم پرفروش تایتانیک در سال ۱۹۹۷ ندارد. دی‌کاپریو و وینسلت برای بازی در نقش زن و شوهری در طول یک ازدواج در حال فروپاشی در دههٔ ۱۹۵۰، مدتی را در حین آماده‌سازی با هم سپری کردند و دی‌کاپریو در صحنهٔ فیلم‌برداری کوچکی که استفاده می‌کردند احساس تنگناهراسی داشت. او شخصیت خود را «ناقهرمانانه»، «اندکی بزدل» و فردی «مایل به اینکه فقط محصول اطرافیان خود باشد» می‌دید. پیتر تراورز از جفت شدن دی‌کاپریو با وینسلت و به تصویر کشیدن چندلایه او از شخصیتی آشفته تحت‌تأثیر قرار گرفت، در حالی که مارشال سلا از جی‌کیو آن را «بالغ‌ترین و به‌یادماندنی‌ترین اجرای دوران زندگی‌اش» نامید. دی‌کاپریو برای هفتمین بار نامزد دریافت جایزهٔ گلدن گلوب شد. جادهٔ انقلابی بیش از ۷۵ میلیون دلار در مقابل بودجهٔ ۳۵ میلیون دلاری فروش داشت. او دههٔ ۲۰۰۰ را با تهیه‌کنندگی تریلر وحشت روان‌شناختی یتیم (۲۰۰۹) به کارگردانی ژاومه کویت-سرا و با بازی ورا فارمیگا، پیتر سارسگارد و ایزابل فورمن به اتمام رساند. اگرچه بازخورد این فیلم ضد و نقیض بود، اما با موفقیت تجاری همراه بود.
در سال ۲۰۱۰ او در دو فیلم جزیره شاتر و تلقین حضور یافت که هردو پرفروش‌ترین فیلم‌های سال شناخته شدند و هر دو فیلم در لیست ۲۵۰ فیلم برتر آی‌ام‌دی‌بی حضور دارند. درآمد او در سال ۲۰۱۰ به ۶۰ میلیون دلار تخمین زده شد. این دو فیلم پشت سر هم جزو فیلم‌های موفق او و کارگردان‌های کار بوده‌است. دی‌کاپریو همکاری خود با اسکورسیزی را در فیلم روان شناختی مهیج جزیره شاتر که بر اساس رمانی با همین نام نوشته دنیس لهان بود ادامه داد. جزیره شاتر با بودجه‌ای معادل ۴۱ میلیون دلار آمریکا فروش بی نظیری در گیشه‌ها داشت و بیشترین موفقیت دی‌کاپریو و اسکورسیزی در گیشه‌ها تا آن زمان نام گرفت. همچنین دی‌کاپریو در فیلم علمی-تخیلی تلقین ساخته کریستوفر نولان نیز که دربارهٔ رویاهای فردی و وارد کردن رؤیا به ذهن بود، بسیار درخشید. لئو، در نقش دام کاب یک خارج‌کننده اطلاعات و واردکننده رویاهای خاص به ذهن افراد بود. او اولین بازیگری بود که برای ایفای نقش در این فیلم توسط نولان انتخاب شد. این فیلم بسیار مورد توجه منتقدان قرار گرفت و در روز اول اکران ۲۱ میلیون و در آخر همان هفته ۶۲٫۷ میلیون دلار آمریکا فروش داشت. لئوناردو در سال ۲۰۱۱ به استراحت پرداخت و در سال ۲۰۱۲ درفیلم جنگوی آزاد شده ساختهٔ کوئنتین تارانتینو به بازی پرداخت و در سال ۲۰۱۳ در دو فیلم گتسبی بزرگ که بر اساس رمانی به همین نام ساختهٔ باز لورمان و گرگ وال استریت ساختهٔ مارتین اسکورسیزی که براساس کتاب دلال بزرگ جردن بلفورت ساخته شده بود جلوی دوربین رفت و بازی درخشانی را به نمایش گذاشت، او که در این فیلم به عنوان تهیه‌کننده نیز حضور داشت پنجمین همکاری خود را با اسکورسیزی تجربه کرد. برای لئوناردو بازی در گرگ وال استریت چهارمین نامزدی جایزه اسکار بهترین بازیگر نقش اول مرد و همچنین به دلیل آنکه یکی از تهیه‌کنندگان این فیلم بود پنجمین نامزدی جایزه اسکار برای بهترین فیلم را به ارمغان آورد. همچنین دی‌کاپریو جایزه سینمایی ام‌تی‌وی بهترین لحظه را نیز به دست آورد و در سال ۲۰۱۳ تهیه‌کنندگی دو فیلم رانر رانر و خارج از کوره را بر عهده گرفت. دی‌کاپریو در سال ۲۰۱۵ با فیلم بازگشته آلخاندرو گونزالز اینیاریتو بار دیگر به عنوان یک بازیگر قدرتمند مورد توجه قرار گرفت و در ابتدا جایزه گلدن گلوب، جایزه انجمن منتقدان فیلم شیکاگو، جایزه بفتا و جایزه ستلایت را از آن خود کرد. او در ادامه برای ششمین بار نامزد جایزه اسکار شد و توانست این بار برای اولین بار جایزه اسکار بهترین بازیگر نقش اول مرد را به دست آورد. پیام تبریک به او در توییتر رکورد بیشترین پیام اختصاصی را شکست و به مرز دو میلیون رسید و همچنین در اکثر نقاط کشورهای مختلف پس از دریافت اسکار وی دست به خوشحالی و شادی زدند. در سال ۲۰۱۶ فعل Leo به معنی «بدست آوردن چیزی پس از سال‌ها تلاش» به گنجینهٔ دیکشنری آکسفورد اضافه گردید که این فعل برگرفته از نام لئوناردو دی‌کاپریوست که توانست پس از سال‌ها تلاش در این سال برندهٔ جایزهٔ اسکار شود.
پس از تهیه‌کنندگی و گویندگی مستند گرمایش جهانی یخ در آتش (۲۰۱۹)، دی‌کاپریو در پی وقفه‌ای چهارساله به بازیگری بازگشت. او در کمدی-درام روزی روزگاری در هالیوود ساختهٔ کوئنتین تارانتینو، نقش بازیگر تلویزیونی رو به افول به‌نام ریک دالتون را ایفا می‌کند که رابطه‌اش با بدلکارش، کلیف بوث (برد پیت) را به تصویر می‌کشد. او و پیت برای کمک به تأمین بودجهٔ فیلم، با کاهش دستمزدشان موافقت کردند و هر کدام ۱۰ میلیون دلار دریافت کردند. دی‌کاپریو علاقه داشت با پیت کار کند و تارانتینو آن را هیجان‌انگیزترین زوج پس از رابرت ردفورد و پل نیومن توصیف کرد. دی‌کاپریو مجذوب ادای دین این فیلم به هالیوود و تمرکز بر دوستی بین شخصیت‌های خود و پیت بود. او برای این نقش از تجربیات زندگی واقعی از مبارزات و طرد دوستان بازیگرش در این صنعت استفاده کرد. این فیلم در جشنواره فیلم کن ۲۰۱۹ به نمایش درآمد که در آن منتقدان نقش‌آفرینی او و پیت را تحسین کردند. نویسنده‌ای در بیزنس اینسایدر آن را یکی از بهترین اجراهای دوران فعالیت دی‌کاپریو نامید. ایان سندول از دیجیتال اسپای به طرزِ خاصی شیمی این دو بازیگر را دوست داشت، که به گفته او به اصالت ارتباط شخصیت‌هایشان کمک می‌کند. دی‌کاپریو نامزد دریافت جوایز اسکار، گلدن گلوب و بفتای بهترین بازیگر مرد شد. این فیلم بیش از ۳۷۰ میلیون دلار فروش داشت.
